合成四環(huán)素類藥物

有關(guān)專家表示，盡管目前采用這種新方法獲得四環(huán)素類藥物的比率較低，僅為5%~8%，但是至少它提供給人們一種可能的開發(fā)方向。

據(jù)中國醫(yī)藥報訊 -新出版的《科學(xué)》雜志刊載的一篇論文表明，美國哈佛大學(xué)的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了可以合成四環(huán)素類藥物的一條新途徑。這種合成物可以殺死對其他抗生素有抗藥性的細菌。

四環(huán)素類藥物曾經(jīng)是得到廣泛應(yīng)用的抗生素，但是，細菌對它抗藥性也很普遍。四環(huán)素類藥物沒有合成的方法，一般由鏈霉菌發(fā)酵液中直接制得，即使一些新的四環(huán)素類化合物也是通過半合成的方法制造的。所使用的合成原料是通過天然物質(zhì)分離獲得，然后進行結(jié)構(gòu)修飾。這種方法極大地限制了新化合物的產(chǎn)生，對于四環(huán)素類新藥的開發(fā)不利。

哈佛大學(xué)教授AndrewG.Myers等經(jīng)過十多年的努力，發(fā)現(xiàn)一種合成四環(huán)素類藥物的新合成方法，可以合成不同結(jié)構(gòu)的四環(huán)素類藥物。

四環(huán)素類藥物有4個線性的融合環(huán)，分別為A、B、C、D環(huán)。以前的合成方法都是一步一步加成，而新方法是先合成AB環(huán)烯酮，同時合成有負碳離子的D環(huán)，然后通過特定的反應(yīng)，合成ABCD環(huán)的四環(huán)素類藥物。從理論上講，反應(yīng)會產(chǎn)生4種四環(huán)素類藥物立體異構(gòu)體，但實際上，主要產(chǎn)物是和天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)類似的非對映立體異構(gòu)體。

四環(huán)素類藥物的作用關(guān)鍵在于與細菌細胞核糖體中很小的30S亞基結(jié)合，細菌對四環(huán)素的抗藥性往往是由于細菌利用各種方法阻止這個環(huán)節(jié)，例如，細菌可以產(chǎn)生一種蛋白質(zhì)清除核糖體結(jié)合的四環(huán)素，或者將四環(huán)素泵出細菌細胞。X-射線晶體衍射法已經(jīng)揭示，四環(huán)素的某些結(jié)構(gòu)可以和細菌核糖體更多的接觸，所以專家認為四環(huán)素類藥物如果在這方面作進一步加強，可能會解決細菌對四環(huán)素的抗藥性問題。

另外，Myers的研究小組還發(fā)現(xiàn)有一個類似物具有和四環(huán)素D環(huán)融合的第5個環(huán)，它不但對于革蘭氏陽性細菌有抗菌作用，而且對于一些原來對四環(huán)素、甲氧西林、萬可霉素等抗生素有抗藥性的細菌也有效。